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聚焦左半结直肠癌分子改变

来源:互联网  时间:2017-12-30
摘要:摘要:肿瘤起源于左侧结肠(结肠脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)的患者与右侧(盲肠、升结肠)相比预后更好。为了梳理结直肠癌显著的异质性,从2016ASCO开始,原发灶位于结肠“左”
摘要:肿瘤起源于左侧结肠(结肠脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)的患者与右侧(盲肠、升结肠)相比预后更好。

  为了梳理结直肠癌显著的异质性,从2016ASCO开始,原发灶位于结肠“左”侧或“右”侧成为关注的热点。Ⅲ期研究CALGB/SWOG80405的回顾性分析揭示了转移性结直肠癌中肿瘤解剖部位与预后的相关性。

  肿瘤起源于左侧结肠(结肠脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)的患者与右侧(盲肠、升结肠)相比预后更好。

  2017年1月ASCO胃肠肿瘤研讨会(GI)在美国旧金山召开。当地时间21日的口头报告上,来自美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心的MohamedE.Salem博士以“Molecularvariancesbetweenrectalandleft-sidedcoloncancers”为题,报告了一项左侧结直肠癌大规模分子检测研究结果。

  左侧结直肠癌的分子特征

  在CALGB/SWOG80405的研究中,左侧结直肠癌的预后更好,提示左侧和右侧病变对生物治疗的反应不同,内在原因可能是不同部位肿瘤的分子表达差异。此外,直肠癌与左侧结肠癌的生物学行为不尽相同,背后的分子变异也有待探索。

  Salem博士和他的同事对直肠癌和左侧结肠癌的分子特征进行了研究。包括三个部位:结肠脾区+降结肠(SFT)、乙状结肠(SgT)和直肠(RT)。

  研究内容

  研究共纳入1457例左侧结直肠癌标本,其中结肠脾区至降结肠(SFT)125例,乙状结肠(SgT)460例,直肠(RT)872例。

  采用免疫组化、微卫星不稳定检测、原位杂交技术和二代测序(NGS)对标本的蛋白表达和基因异常情况进行分析。肿瘤突变负荷仅针对散发性错义突变。

  主要结果

  研究显示,左侧结直肠癌三个不同部位肿瘤之间的分子改变存在显著差异,主要包括:

  ◆微卫星不稳定发生率随着肿瘤下移而有所下降,结肠脾区+降结肠(7%)→乙状结肠(4%)→直肠(0.7%)。

  ◆结肠脾区+降结肠和乙状结肠癌中MGMT和TOPO1蛋白表达显著低于直肠癌,而TOP2A蛋白表达明显高于直肠癌。

  ◆与直肠癌相比,结肠脾区+降结肠癌中PIK3CA、BRAF、HNF1A、CTNNB1和GNAS基因突变频率更高,而TP53和APC基因突变频率低。

  ◆与乙状结肠癌相比,结肠脾区+降结肠癌中BRAF和HNF1A基因突变频率更高,而APC基因突变频率低。

  ◆与乙状结肠癌相比,直肠癌中TLE3、TOPO1、TUBB3和MGMT蛋白表达升高。

  ◆肿瘤中每百万碱基中出现≥17个突变定义为存在肿瘤突变负荷。结肠脾区+降结肠癌与乙状结肠和直肠癌相比突变负荷率更高(8.8%vs1.6%vs4.2%)。

  ◆左侧结直肠癌三个亚组中,肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴PD-L1表达,以及HER2过表达/扩增无明显差异。

  ◆左侧结直肠癌三个亚组中,肿瘤突变负荷都与微卫星不稳定相关。

  进一步分析发现,起源于右侧结直肠的肿瘤与左侧结肠和直肠相比,也存在较大的分子差异:

  ◆微卫星不稳定发生率从结肠右侧到左侧有显著变化,右半结肠(22%)→降结肠(7%)→直肠(1%)。

  ◆与右侧结肠癌相比,直肠癌中HER2扩增更为常见(1.3%vs5.4%)。

  ◆与右侧结肠癌相比,直肠癌中MGMT、TOPO1、和TUBB3蛋白升高,而EGFR、TS和PD-1蛋白表达降低。

  ◆与右侧结肠癌相比,直肠癌中TP53和APC基因突变频率更高,而PIK3CA、BRAF、CTNNB1、BRCA1、PTEN和ATM基因突变频率低。

  结语

  该研究在较大的样本量基础上探索了结直肠癌“左”和“右”问题潜在的分子生物学特点,提示直肠癌与左侧结肠癌相比,具有不同的分子变化特征。

  原发肿瘤部位在左侧或右侧应成为今后结直肠癌临床研究必需考量的分层因素,但现在的数据还不足以将直肠和左侧结肠区分对待。

  结直肠癌“左”和“右”的差异似乎没有明确清晰的界限,更多可能是一种从右到左连续性的变化。

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